في عام 2025، منحت لجنة نوبل في معهد كارولينسكا السويدي جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب لثلاثة علماء بارزين هم: ماري إي. برانكو (Mary E. Brunkow)، فريد رامسديل (Fred Ramsdell)، وشيمون ساكاغوتشي (Shimon Sakaguchi)، تقديرًا لاكتشافاتهم الرائدة التي كشفت الآليات الجزيئية والخلوية التي تُمكّن الجهاز المناعي من ضبط نشاطه الذاتي ومنع نفسه من مهاجمة أنسجة الجسم، وهي الظاهرة المعروفة باسم التسامح المناعي المحيطي (Peripheral Immune Tolerance).

يمثل هذا الاكتشاف نقلة نوعية في فهم علم المناعة؛ إذ ألقى الضوء على الدور المحوري الذي تؤديه الخلايا التائية التنظيمية (Regulatory T Cells) في الحفاظ على توازن الجهاز المناعي ومنع حدوث أمراض المناعة الذاتية مثل السكري من النمط الأول، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والتصلب المتعدد. كما فتحت هذه المعرفة آفاقًا جديدة لتطوير استراتيجيات علاجية حديثة تستهدف تعديل هذه الخلايا لعلاج السرطان، أمراض المناعة الذاتية، ومضاعفات زراعة الأعضاء.

جاءت أعمال الفائزين الثلاثة نتيجة تراكم علمي امتد على مدى عقود، بدأ بفرضية جريئة طرحها ساكاغوتشي في الثمانينيات حول وجود خلايا مناعية "حارسة" تمنع الجهاز المناعي من الانفلات الذاتي، وتوّج بجهود برانكو ورامسديل في اكتشاف الجين FOXP3 المسؤول عن تطوير هذه الخلايا ووظائفها التنظيمية الدقيقة.

تكمن أهمية هذا الاكتشاف في كونه لا يفسّر فقط كيفية حماية الجسم من أمراض المناعة الذاتية، بل يفتح أيضًا الطريق أمام إمكان إعادة برمجة الجهاز المناعي، سواء بتعطيل آلياته الوقائية لمحاربة الأورام، أو بتعزيزها لتخفيف الالتهابات والأمراض المزمنة. ومن ثمّ، فقد مثّل عمل هؤلاء العلماء الثلاثة نقطة تحول محورية في علم المناعة الحديث، ومثالًا واضحًا على الكيفية التي يمكن بها للبحث الأساسي أن يُحدث أثرًا سريريًا وإنسانيًا عميقًا.

مختصر السير الذاتية للعلماء 

ماري إي. برانكو (Mary E. Brunkow)

وُلدت العالمة ماري إي. برانكو عام 1961 في الولايات المتحدة الأمريكية، ونشأت في بيئة مشجعة على البحث العلمي والاكتشاف. درست علم الأحياء الجزيئي في جامعة واشنطن، حيث أظهرت منذ بداياتها اهتمامًا خاصًا بعلم الوراثة والمناعة. أكملت دراساتها العليا في جامعة برنستون المرموقة، وحصلت منها على درجة الدكتوراه (Ph.D.) في البيولوجيا الجزيئية عام 1991، حيث تميّزت أبحاثها المبكرة بالتركيز على فهم التعبير الجيني وتنظيمه في الخلايا المناعية.

بعد حصولها على الدكتوراه، انخرطت برانكو في العمل البحثي التطبيقي داخل قطاع التكنولوجيا الحيوية، وانضمّت إلى شركة Celltech Chiroscience في مدينة بوثل بولاية واشنطن. هناك التقت بزميلها الباحث فريد رامسديل، وبدأت شراكة علمية مثمرة كان لها أثر بالغ في فهم الآليات الوراثية المسببة لأمراض المناعة الذاتية. من خلال دراسة سلالة الفئران المعروفة باسم scurfy mice، قادت برانكو سلسلة من الأبحاث الدقيقة التي أدّت إلى اكتشاف الجين Foxp3، الذي تبيّن لاحقًا أنه الجين المسؤول عن تنظيم وظيفة الخلايا التائية التنظيمية (Regulatory T Cells) وضمان توازن الجهاز المناعي.

تُعد برانكو اليوم من أبرز العلماء في مجال المناعة الجزيئية. وهي تشغل منصب مديرة البرامج العليا في معهد علوم النظم البيولوجية (Institute for Systems Biology) في سياتل، حيث تواصل دعم الأبحاث التي تربط بين علم الجينات والطب الشخصي. تمثل مسيرتها مثالًا للعالمة التي جمعت بين الدقة الأكاديمية والابتكار التطبيقي، وأسهمت باكتشافها في تأسيس مجال بحثي جديد يمس علاج أمراض المناعة الذاتية والسرطان.

فريد رامسديل (Fred Ramsdell)

وُلد فريدريك جاي رامسديل عام 1960 في مدينة إلمهورست بولاية إلينوي الأمريكية. درس الكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية في جامعة كاليفورنيا، سان دييغو (UC San Diego)، حيث نال درجة البكالوريوس عام 1983، قبل أن يتابع دراساته العليا في جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس (UCLA) ويحصل منها على الدكتوراه عام 1987.

منذ بداياته، كان رامسديل مولعًا بدراسة كيفية تنظيم الجهاز المناعي واستجابته للأمراض المزمنة. عمل بعد تخرجه في المعاهد الوطنية للصحة (NIH) كباحث ما بعد الدكتوراه، حيث اكتسب خبرة متقدمة في تقنيات الوراثة الجزيئية وتحليل البروتينات المناعية. ثم انتقل إلى القطاع الصناعي البحثي، حيث عمل في شركة Celltech Chiroscience إلى جانب العالمة ماري برانكو، وأسهم معها في تحديد الجين Foxp3 المسبّب لخلل التنظيم المناعي في الفئران المصابة بطفرة “scurfy”. هذا الاكتشاف كان نقطة تحول في فهم التوازن المناعي البشري.

شغل رامسديل لاحقًا مناصب قيادية في شركات التكنولوجيا الحيوية الكبرى، وساهم في تطوير استراتيجيات علاجية قائمة على تعديل الخلايا المناعية. يشغل حاليًا منصب المستشار العلمي الأول في شركة Sonoma Biotherapeutics في سان فرانسيسكو، وهي مؤسسة رائدة في تطوير علاجات خلوية تعتمد على الخلايا التائية التنظيمية لعلاج الأمراض المناعية. يُعرف رامسديل بقدرته على الجمع بين الفكر الأكاديمي الدقيق والرؤية التطبيقية التي تربط المختبر بالعيادة، وهو ما جعله أحد أبرز العقول في مجال المناعة الحديثة.

شيمون ساكاغوتشي (Shimon Sakaguchi)

يُعد العالم الياباني شيمون ساكاغوتشي من أبرز علماء المناعة في العصر الحديث، إذ أسهمت اكتشافاته في إعادة صياغة فهمنا للعلاقة بين الجهاز المناعي والذات البشرية. وُلد ساكاغوتشي عام 1951 في مدينة ناغاهاما بمحافظة شيغا في اليابان. حصل على شهادة الطب من جامعة كيوتو عام 1976، ثم واصل دراساته في علم المناعة وحصل على درجة الدكتوراه من الجامعة نفسها عام 1983.

في بدايات مسيرته، عمل ساكاغوتشي في عدة مؤسسات بحثية مرموقة، منها جامعة جونز هوبكنز وجامعة ستانفورد في الولايات المتحدة، حيث تعرّف على أحدث الأساليب في علم المناعة الجزيئية. عند عودته إلى اليابان، انضم إلى مركز أبحاث السرطان في ناغويا، وهناك قاده شغفه لفهم ظاهرة التسامح المناعي إلى إجراء سلسلة من التجارب الثورية في ثمانينيات وتسعينيات القرن الماضي.

لاحظ ساكاغوتشي أن إزالة الغدة الصعترية من الفئران حديثة الولادة تؤدي إلى تطور أمراض مناعة ذاتية، مما قاده إلى افتراض وجود نوع من الخلايا يعمل كـ "حارس مناعي" يمنع الخلايا التائية الأخرى من مهاجمة أنسجة الجسم. بعد سنوات من العمل الدؤوب، أعلن في عام 1995 اكتشافه لفئة جديدة من الخلايا تُعرف اليوم باسم الخلايا التائية التنظيمية (Regulatory T Cells)، المميزة بوجود البروتينين CD4 وCD25 على سطحها.

لاحقًا، بيّن أن هذه الخلايا تعتمد على الجين FOXP3 الذي اكتشفه زميلاه برانكو ورامسديل، مما مكّن من توحيد الفهم الجزيئي للظاهرة. يشغل ساكاغوتشي اليوم منصب أستاذ متميز في مركز أبحاث الحدود في علم المناعة (IFReC) بجامعة أوساكا، ويُعد من أكثر العلماء تأثيرًا في مجال علم المناعة المعاصر.

آليات التنظيم المناعي المحيطي والخلايا التائية التنظيمية

وFOXP3

ما هو التسامح المناعي المحيطي

التسامح المناعي (Immune Tolerance) هو قدرة الجهاز المناعي (Immune system) على عدم مهاجمة أنسجة الجسم.

جزء منه يحدث داخل الغدة الصعترية (Thymus gland)، حيث تُزال الخلايا التائية الذاتية التفاعل أثناء نضجها.

لكن هذا غير كاف وحده، لأن بعض الخلايا الذاتية التفاعل تفلت من عملية الفصل الأولي.

هنا يأتي دور التسامح المناعي المحيطي (Peripheral immune tolerance) الذي يعمل خارج الغدة الصعترية في الأنسجة والعقد الليمفاوية لضبط أي استجابات ذاتية والانتهاء من الاستجابة بعد زوال العدوى. باختصار، التسامح المركزي (Peripheral immune tolerance) يمنع الخطر من المنبع، بينما التسامح المحيطي (Peripheral immune tolerance) يراقب المصب ويطفئ أي شرارة قد تشعل التهابا ذاتيا.

ماهي الخلايا التائية التنظيمية

الخلايا التائية التنظيمية (Regulatory T cells) هي مجموعة متخصصة من الخلايا التائية تحمل عادة CD4 وتعبّر بقوة عن High-affinity IL-2 receptor (CD25) . سمة التعريف الجوهرية فيها هي عامل النسخ FOXP3 الذي يعمل كمفتاح تشغيل لبرنامجها التنظيمي. هذه الخلايا هي الحارس الذي يمنع الانفلات المناعي (Immune dysregulation) في المحيط ويحافظ على التوازن بعد انتهاء القتال مع الميكروبات.

هناك مصدران رئيسيان لها:

• خلايا تنظيمية صعترية المنشأ tTreg تتكون داخل الغدة الصعترية.

• خلايا تنظيمية مُستحثة محيطيا pTreg تتكون من خلايا تائية عادية عند تعرضها لمستضدات في بيئة مائلة للتسامح مثل الأمعاء أو الكبد، مع إشارات مثل TGF-β وكمية كافية ولكن مضبوطة من IL-2.

ما هو FOXP3 ولماذا هو محوري

FOXP3 هو عامل نسخ يحوّل الخلية التائية إلى حالة تنظيمية مستقرة. عندما يعمل FOXP3 يتم تشغيل شبكة واسعة من الجينات التنظيمية مثل CTLA-4 وCD25 وتُعاد برمجة الأيض الخلوي والاتصال مع الخلايا المناعية الاخرى.

أي خلل جوهري فيه يؤدي إلى فقدان الكبح المناعي. هذا ما يفسر مرض IPEX في البشر. استقرار FOXP3 يعتمد ايضا على تعديلات وراثية فوقية ثابتة في مواضع محددة من جين FOXP3 تسمى TSDR، وعلى توافر IL-2 بشكل مستمر بجرعات فسيولوجية.

كيف تكبح الخلايا التائية التنظيمية الاستجابات المناعية

الخلايا التائية التنظيمية لا تستخدم مفتاحا واحدا للإيقاف بل حزمة تعمل كالفرامل معا بحسب السياق:

1. حرمان المنافسة على IL-2: لأنها تعبر CD25 بكثافة عالية فهي تلتقط IL-2 بسرعة، فتقلل توافره للخلايا المؤثرة وتحد من تكاثرها.

2. كبح الإشارات التشاركية عبر CTLA-4: تتفاعل مع الخلايا المقدمة للمستضد فتقلل من جزيئات التحفيز CD80 وCD86، ما يجعل تنشيط الخلايا التائية المؤثرة أصعب.

3. إفراز سايتوكينات مضادة للالتهاب: مثل IL-10 وTGF-β وIL-35 التي تهدئ الاستجابة وتدفع الخلايا المقدمة للمستضد نحو حالة متسامحة.

4. تعطيل أيضي للبيئة الالتهابية: إنزيمات مثل CD39 وCD73 تحول ATP خارج الخلوي إلى أدينوزين مثبط، كما تنقل cAMP إلى الخلايا الاخرى لتقليل نشاطها.

5. قتل انتقائي عند اللزوم: في سياقات معينة قد تستخدم حبيبات سامة مثل غرانزيم للحد من نشاط خلايا مناعية مفرطة مثل خلايا متغصنة مفرطة التحفيز.

6. إنهاء الاستجابة وترميم النسج: بعد التخلص من الميكروب تسهم في إطفاء الالتهاب وتشجع إصلاح الأنسجة، ويظهر ذلك في وجودها داخل أنسجة محددة مثل العضلات والدهون.

كيف يختار الجسم بين تحمل الذات والهجوم على العدو

الخلايا التائية تتعرف على المستضد عبر مستقبلها TCR. القرار النهائي يعتمد على مزيج من:

• قوة ومدة إشارة TCR

• وجود او غياب التحفيز التشاركي من خلايا متغصنة ناضجة

• إشارات السايتوكينات المحيطة مثل IL-2 وTGF-β

• المكان النسيجي والميكروبيوم المحلي خصوصا في الأمعاء

عندما تكون الإشارات ضعيفة او بدون تحفيز تشاركي تنشأ حالات تحمل مثل العطالة anergy او التحويل إلى pTreg بدلا من تنشيط مؤثر.

ماذا يحدث عند غيابها

غياب FOXP3 او نقص الخلايا التائية التنظيمية يؤدي إلى هجوم واسع على أنسجة الجسم يظهر على شكل أمراض مناعة ذاتية متعددة الأعضاء، واضطرابات هرمية في العقد الليمفاوية والطحال، واتهاب معوي وجلد شديد. هذا يوضح أن هذه الخلايا ليست ترفا تنظيميا بل ضرورة بقاء.

لماذا اعتبر هذا الاكتشاف نقطة تحول

• حسم الجدل القديم حول وجود خلايا تائية كابحة كانت تسمى سابقا suppressor T cells.

• قدم تعريفا خلويا وجزيئيا واضحا عبر CD4/CD25 وFOXP3.

• ربط مباشرة بين جين محدد ومسار مرضي بشري وفأري، ما فتح الباب لعلاجات موجهة.

التطبيقات الطبية القائمة على هذا الفهم

السرطان

الأورام تستقطب اعدادا كبيرة من الخلايا التائية التنظيمية لتشكيل درع مناعي يحميها. الاستراتيجيات قيد التطوير تهدف إلى تفكيك هذا الدرع بحذر:

• استهداف جزيئات على الخلايا التنظيمية مثل CTLA-4 او CD25 او مستقبلات كيموكينات مثل CCR4 او CCR8 لتقليل كثافتها داخل الورم.

• توليفات مع مثبطات نقاط التفتيش المناعي وعلاجات إشعاعية او لقاحات مضادة للورم لتعزيز الاستجابة المؤثرة.
  التحدي هو الضرب الانتقائي داخل الورم دون تعطيل التوازن المناعي في الجسم كله لتجنب السمية المناعية.

أمراض المناعة الذاتية

الهدف هنا هو تعزيز التنظيم لا تقليصه:

• جرعات منخفضة من IL-2 او نسخ معدلة منه لتعزيز بقاء وتوسع الخلايا التنظيمية دون تنشيط المؤثرات.

• توليد خلايا تنظيمية خارج الجسم من خلايا تائية ذاتية للمريض ثم إعادتها بعد التوسع ex vivo.

• تصميم خلايا تنظيمية موجهة بمستقبلات اصطناعية CAR-Treg أو TCR-Treg لتستهدف مستضدات مرضية نوعية مثل مستضدات البنكرياس في السكري من النمط الاول.

• بيئات تحمّل موضعية عبر خلايا متغصنة متسامحة او جزيئات تحفز تحويل pTreg في الأنسجة المصابة.

زراعة الأعضاء وزراعة الخلايا الجذعية

تعزيز الخلايا التائية التنظيمية قد يقلل رفض الأعضاء ويحد من داء الطعم حيال المضيف بعد زراعة النقي:

• استخدام تبني خلايا Treg من المتبرع او المتلقي بهدف تحمّل نوعي للطعوم.

• مقاربات CAR-Treg موجهة لمستضدات المتبرع لخفض الحاجة إلى أدوية مثبطة عامة للمناعة.

الحساسية والالتهابات المزمنة

زيادة pTreg في الأغشية المخاطية مثل الأمعاء والرئة قد تساعد في إعادة التوازن تجاه التحمل لمسببات الحساسية الغذائية والتنفسية.

ماهي التحديات الحالية؟ او الخطولا المستقبلية 

• الانتقائية: كيف نستهدف Treg في الورم دون المساس بتوازن المناعة الجهازي.

• الاستقرار والمرونة: بعض الخلايا التنظيمية قد تفقد برنامجها او تتحول لأنماط التهابية في بيئات قاسية، لذا يلزم تثبيت FOXP3 وراثيا فوقيا.

• الجرعة والتوقيت: الإفراط في التعزيز قد يزيد القابلية للعدوى والاورام، والنقص يؤدي لالتهاب مزمن.

• القياس السريري: الاعتماد على FOXP3 وحده لا يكفي في كل السياقات البشرية، لذا يستخدم مع CD25 وCD127 المنخفض ومؤشرات اخرى مثل Helios في بعض الدراسات.

الخلاصة

التسامح المناعي المحيطي هو شبكة امان تمنع جهاز المناعة من الإضرار بالجسم وتحسن إنهاء الاستجابات بعد زوال التهديد. الخلايا التائية التنظيمية، بقيادة برنامج FOXP3، هي حجر الزاوية في هذه الشبكة عبر مزيج من حرمان السايتوكينات، كبح التحفيز، رسائل مضادة للالتهاب، وتعديل البيئة الأيضية. فهم هذه الآليات نقلنا من ملاحظة ظواهر سريرية غامضة إلى تصميم علاجات دقيقة للسرطان والمناعة الذاتية وزراعة الاعضاء. الجوهر هو الضبط الدقيق للتوازن، أي تقوية الفرامل حيث يلزم، وتخفيفها عندما تقف في طريق القضاء على الورم، مع إبقاء العين دائما على الثمن المناعي.